CEA-Scan

Kit para a preparação do CEA-Scan marcado com ^99mTc.

Cada frasco de 3 ml de capacidade contém 1,25 mg de arcitumomab (fragmentos Fab' de anticorpo monoclonal anti-CEA de IMMU-4, constituídos principalmente por Fab', mas contendo também F(ab')₂, numa concentração de 5% de proteína total, com fragmentos das cadeias H, e L, tamponado para um pH de 5-7, 0,29 mg de cloreto estanoso, cloreto de sódio, tartarato de sódio e potássio, acetato de sódio, sacarose e árgon.

Pó para injecção.

Após a reconstituição com solução de per-tecneciato de sódio [^99mTc], o CEA-Scan está indicado apenas em doentes com carcinoma do cólon ou do recto, comprovado por exame histológico, para técnicas de imageologia para a visualização de recorrências e/ou de metástases. Utiliza-se o CEA-Scan - nos doentes atrás referidos - como meio auxiliar de diagnóstico das habituais técnicas de imageologia não invasivas, tais como a ultrassonografia ou a tomografia computorizada, nas seguintes situações clínicas:

Doentes com evidência de recorrências e/ou carcinomas metastáticos do cólon ou do recto, que estejam a ser submetidos a avaliação para determinar a extensão da doença, como no caso de uma ressecção cirúrgica e/ou outra terapia.

Doentes com suspeita de recorrência e/ou de carcinoma metastático do cólon ou do recto, associado a níveis aumentados do antigénio carcino-embrionário (CEA).

A reconstituição do CEA-Scan realiza-se com uma solução de per-tecneciato de sódio [^99mTc] antes da sua aplicação, e diluição para um volume total de 5-10 ml, por meio de injecção de uma solução isotónica de cloreto de sódio.

A dose única recomendada para adultos é de 1 mg de fragmento Fab', marcado com 750-1000 MBq de ^99mTc. A solução radioactivamente marcada (5-10 ml) deve ser administrada como injecção endovenosa durante cerca de 30 segundos.

Deve efectuar-se uma imuno-cintigrafia, lançando mão de técnicas de imageologia plana e de SPECT, de preferência, 2 a 5 horas após a injecção.

A re-administração será discutida na secção 4.4.10.

Doentes com alergia ou hipersensibilidade conhecida a proteínas de ratos.

Gravidez.

• Os radiofármacos só devem ser manipulados por pessoal qualificado e na posse de autorizações apropriadas, concedidas pelas entidades governamentais competentes, para o emprego e manipulação de radionuclídeos.
• Este radiofármaco só pode ser recebido, utilizado e administrado por pessoas autorizadas em estabelecimentos clínicos apropriados. A sua recepção, armazenamento, uso, transferência e destruição estão sujeitos aos regulamentos e/ou às licenças emitidas pelos organismos oficiais competentes.
• Os radiofármacos devem ser preparados pelos utentes de maneira que sejam respeitados os requisitos de segurança em termos de radiações radioactivas e de qualidade de produtos farmacêuticos. Devem ser tomadas as devidas precauções de assepsia em cumprimento das normas das Boas Práticas de Fabrico (Good Manufacturing Practice, GMP) emitidas para produtos farmacêuticos.

Imediatamente antes da utilização, procede-se à reconstituição do conteúdo dos frascos para a preparação do CEA-Scan[^99mTc]. O conteúdo dos frascos não deve ser administrado directamente ao doente.

Para a localização de focos de carcinomas colorrectais pode efectuar-se uma tomografia plana de corpo inteiro, 2 a 5 horas após a injecção. Deve efectuar-se a técnica de imageologia plana da pelve, do abdómen, tórax e da cabeça, decorridas 2-5 horas após a injecção, com 500 unidades K por cada visualização. Recomenda-se a obtenção de imagens em modo analógico e/ou digital e a utilização de uma chapa de matriz de 128 x 128.

Deve usar-se, também, a tomografia computorizada por emissão de fotões simples (SPECT) da pelve e do abdómen, 2 - 5 horas após a injecção. Os parâmetros recomendados para a obtenção da SPECT são os seguintes : 60 projecções com técnica progressiva (step-and-shoot), a 360°, 30 segundos por imagem, numa matriz de 64 x 64. Recomenda-se o processamento dos dados através de projecção retrógrada filtrada, e reconstituição em três planos (trans-axial, coronal e sagital).

Consoante a situação clínica podem introduzir-se alterações neste procedimento (por exemplo, SPECT adicional à cabeça). Caso se venha a efectuar a imageologia em momentos mais tardios (18 - 24 horas após a injecção), a actividade intestinal e da vesícula biliar pode interferir com a nitidez da imagem do tumor. Por isso, estas imagens tardias devem ser comparadas com as obtidas em momentos mais precoces (2 - 5 horas).

Devido à excreção urinária do fragmento radioactivamente marcado, o doente deve urinar antes da obtenção das imagens, a fim de diminuir a actividade da bexiga.

O CEA-Scan não é específico para os carcinomas colorrectais, dado que o CEA é também produzido por outros carcinomas. Estes incluem diversos carcinomas do aparelho digestivo (por exemplo, tumores do esófago, estômago, pâncreas e dos canais biliares), cancro medular da tiróide, bem como os carcinomas do pulmão, da mama, dos ovários, do endométrio e do colo do útero.

Num estudo envolvendo doentes com pelo menos um foco conhecido de recorrência de metástase de tumor colorrectal, 1 de 122 doentes (0,8%) foi classificado como falso positivo. No âmbito de um estudo com doentes sem qualquer outra evidência radiológica de carcinoma colorrectal - mas com indícios clínicos ou bioquímicos de recidivas ou de disseminação tumoral - 11 de 88 doentes (12,5%) foram classificados como falsos positivos.

Zonas susceptíveis de induzirem uma interpretação falsamente positiva, em especial no caso de imagens planas, encontram-se próximas dos órgãos com maior concentração de sangue (coração, os vasos de maior calibre, etc.), nos momentos iniciais da produção das imagens (1-3 horas após a injecção), em áreas próximas dos locais de metabolização do fragmento de anticorpo (rins e bexiga), e ao nível dos intestinos, em períodos tardios de obtenção de imagens (18-24 horas após a injecção). Recomenda-se, por conseguinte, a obtenção de imagens em alturas mais precoces, como 2-5 horas após a injecção. Devido à actividade dos intestinos e da vesícula biliar, há um potencial para resultados falsamente positivos, quando as imagens forem obtidas mais tardiamente (18-24 horas). Se porém for necessária a produção de imagens mais tardias para a comparação com os resultados anteriores, a actividade normal dos intestinos poderá ser reconhecida pela observação dos movimentos do local de actividade do intestino, desde as primeiras imagens até às imagens obtidas mais tardiamente, sugerindo uma localização não-específica.

No que se refere à obtenção de imagens de tumores localizados próximos dos rins ou da bexiga, a evacuação de urina antes do exame deverá diminuir a actividade da bexiga; neste caso, recomenda-se a realização de uma SPECT cuidada na proximidade dos rins e da bexiga.

Devem considerar-se apenas as lesões 'quentes' ou 'contornadas' como indício positivo da existência de um tumor, a não ser que haja qualquer outra evidência concludente a justificar a interpretação de uma lesão 'fria' como foco de um carcinoma. Com o tempo, as lesões contornadas ou frias, passam a transformar-se em lesões quentes ou contornadas, respectivamente. Muitas vezes, as lesões extensas terão a aparência de lesões frias, devido a uma vascularização deficiente. Entre as lesões frias classificadas como positivas para a existência de um tumor nos estudos analisados, todas foram confirmadas como sendo carcinomas (18 lesões), o que indica que as lesões frias num grupo de doentes com suspeita ou risco acentuados de recorrência ou de disseminação de tumores, têm uma elevada probabilidade de serem malignas.

• O CEA-Scan visualiza carcinomas colorrectais, incluindo as camadas tumorais com menos de 1 cm de diâmetro. O CEA-Scan garante um valor preditivo positivo de 98% para recorrências/metástases de carcinomas colorrectais, quando tanto a tomografia computorizada como o CEA-Scan apontam para um resultado positivo para uma lesão e um valor preditivo negativo de 75%, quando ambos os testes sejam negativos em relação a uma determinada área.
• Fígado:O CEA-Scan proporciona dados adicionais aos fornecidos pela tomografia computorizada, quando o carcinoma colorrectal tenha dado origem à formação de focos secundários no fígado.
• Regiões extra-hepáticas do abdómen e da pelve : O CEA-Scan possui uma sensibilidade significativamente maior do que a tomografia computorizada na detecção da expansão de carcinomas colorrectais nas áreas extra-hepáticas do abdómen e da pelve.
• Ossos e cérebro: Devem ser utilizadas técnicas de diagnóstico convencionais, distintas do CEA-Scan, a fim de identificar a possível disseminação de carcinomas colorrectais para os ossos e o cérebro.

É possível a ocorrência de reacções anafilácticas ou outras reacções de hipersensibilidade sempre que se administrem a doentes materiais proteicos provenientes de ratos. Em caso de uma reacção adversa devem existir equipamentos apropriados para a re-animação cardiopulmonar imediata e pessoal devidamente treinado.

Tem-se observado o HAMA antes e depois da administração de uma dose única de CEA-Scan (ver "Efeitos indesejáveis"). Foi observado o desenvolvimento de HAMA a fragmentos Fab' a 1% em doentes que receberam CEA-Scan. Além disso, doentes aos quais tenham sido administrados anteriormente produtos com anticorpos monoclonais de ratos têm uma maior probabilidade de produzirem HAMA. Em indivíduos com HAMA pode haver maior probabilidade de surgirem reacções alérgicas ou de hipersensibilidade e uma menor eficácia na obtenção de imagens de tumores.

Dados sobre a segurança e eficácia clínicas de injecções múltiplas apenas existem em relação a 22 doentes. Nos doentes em cujos soros não tenha sido detectada a presença de anticorpos humanos anti-rato (HAMA) através de um ensaio apropriado, pode proceder-se a nova administração em intervalos não inferiores a 3 meses. Deve ter-se também em conta a dose de radiação global a que o doente ficará exposto ao longo do tempo.

Não se efectuaram quaisquer estudos em doentes jovens.

Não se realizaram estudos formais em doentes com insuficiência renal ou hepática. No entanto, devido à baixa dose de proteína administrada e considerando a curta semi-vida do ^99mTc, não deve ser necessário qualquer ajuste posológico.

Não foram realizados estudos formais sobre interacções medicamentosas; no entanto, até à data não se têm referido quaisquer interacções com outros medicamentos.

Sempre que seja necessário administrar produtos medicinais radioactivamente marcados a mulheres em idade fértil, convém colher informações sobre uma possível gravidez. Até se provar o contrário, a ausência de um período menstrual deve ser considerada como indicação de gravidez. Em caso de dúvida, é importante que a exposição à radiação seja limitada ao mínimo necessário para a obtenção das informações clínicas pretendidas. Deve ponderar-se a utilização de técnicas alternativas que não impliquem a utilização de radiações ionizantes.

A realização de técnicas imageológicas com radionuclídeos em mulheres grávidas implica também a exposição dos fetos às doses de radiação administradas. A administração do CEA-Scan está contra-indicada durante a gravidez. A administração de 740 MBq de CEA-Scan resultará numa absorção estimada de uma dose de 4,1 mGy pelo embrião ou feto, na fase precoce.

Antes de se administrar um produto medicinal radioactivamente marcado a mães que estejam a amamentar, deve encarar-se a possibilidade de adiar o exame até ao fim do período de latencia e ponderar se foi escolhido o radio-fármaco mais apropriado, tendo presente a passagem do composto radioactivo para o leite materno. Caso a administração seja considerada necessária, deve interromper-se a amamentação e inutilizar-se o leite materno extraido. Geralmente, advertem-se as mães que é possível iniciar novamente a amamentação logo que os níveis de composto radioactivo no leite materno deixem de expor o bebé a uma dose de radiação superior a 1 mSv. Devido à curta semi-vida do[^99mTc] (6 horas), pode-se esperar uma dose inferior a 1 mSv no leite materno 24 horas após a administração do CEA-Scan [^99mTc].

Desconhecem-se os efeitos sobre a capacidade de condução e de utilização de máquinas.

1. Tem-se referido a ocorrência dos seguintes efeitos indesejáveis, minor e auto-limitativos: Eosinofilia transitória; náuseas; bursite; urticária; prurido generalizado; cefaleias; indisposição gástrica; e febre.

2. De um total de mais de 500 doentes que receberam o produto até à presente data, existe um único relatório sobre a ocorrência de convulsões epilépticas do tipo de grande mal, que estavam "possívelmente relacionadas" com a perfusão do CEA-Scan.

3. HAMA : A presença de HAMA e de fragmento humano anti-rato foi referida em doentes antes e depois da administração do CEA-Scan ( 1% dos doentes desenvolvem HAMA em resposta ao fragmento de anticorpo). Embora não tenham sido observadas até à data quaisquer reacções de hipersensibilidade ao CEA-Scan, a sua ocorrência é possível, dando origem a reacções de hipersensibilidade, choque anafiláctico, doença do soro ou morte.

Para cada doente a exposição à radiação ionizante deve ser justificada com base nos benefícios potenciais. A actividade radioactiva administrada deve ser ajustada de modo a que a dose de radiação resultante seja tão baixa quanto possível, tendo em conta o resultado diagnóstico pretendido. A exposição a radiações ionizantes está correlacionada com a indução de carcinomas e com a possibilidade de desenvolvimento de defeitos hereditários. Nas investigações diagnósticas no âmbito da medicina nuclear, a experiência adquirida sugere que os efeitos secundários só irão surgir com uma baixa frequência, devido às reduzidas doses de radiação utilizadas.

Para a maioria dos exames diagnósticos que utilizem técnicas da medicina nuclear, a dose de radiação aplicada (dose efectiva/EDE) é inferior a 20 mSv. Nalgumas situações clínicas poderão ser justificadas doses mais elevadas.

A administração intravenosa de IgG e de F(ab')₂ intactos de IMMU-4, em doses terapêuticas até 25 mg, não tem provocado quaisquer reacções adversas graves. Ficou demonstrado que os fragmentos Fab' eram menos imunogénicos do que os fragmentos de IgG ou de F(ab')₂ intactos.

No caso, pouco provável, da administração de uma dose excessiva de radiação com o CEA-Scan, a dose absorvida pelo doente poderá ser reduzida pela administração oral ou intravenosa de fluidos, a fim de facilitar a excreção do produto radioactivamente marcado.

Grupo fármaco-terapêutico : Radiofármaco diagnóstico, para a detecção de tumores; ATC V091 A01.

Nas concentrações e actividades utilizadas para as técnicas diagnósticas, o CEA-Scan [^99mTc] parece não exercer quaisquer efeitos farmacodinâmicos. O CEA-Scan [^99mTc] não é específico para os carcinomas colorrectais, uma vez que o CEA é também produzido por outros carcinomas (ver a secção 4.4.4).

Realizaram-se estudos farmacocinéticos após a administração intravenosa do produto. Relativamente aos valores iniciais os níveis sanguíneos eram de 63%, 23% e 7%, 1 , 5 e 24 horas após a perfusão, respectivamente. A semi-vida de distribuição foi de cerca de 1 hora; a semi-vida de eliminação foi de 13 ± 4 horas, com 28% do composto radioactivo eliminado por via urinária durante as primeiras 24 horas após a administração.

Os estudos pré-clínicos realizados até agora, quer com o produto marcado ou não-marcado radioactivamente, são de alcance bastante limitado e não proporcionaram resultados assinaláveis. No entanto, há que ter presente que esses estudos não avaliaram a mutagenicidade, a carcinogenicidade, nem os potenciais efeitos sobre a capacidade reprodutora.

Para este medicamento, a dose efectiva equivalente, que resulta da administração da actividade de 750 MBq é, num caso típico, de 9,8 mSv para uma pessoa com um peso corporal de 70 kg.

O tecnécio-[^99mTc] desintegra-se com emissão de radiação g, com uma energia de 140 keV, e uma semi-vida de 6 horas, transformando-se em tecnécio[⁹⁹Tc], que pode ser considerado como quasi estável.

A determinação das doses de radiação em diferentes órgãos revelou um nível de actividade radioactiva geralmente baixo. Conforme seria de prever no caso de um fragmento de anticorpo de pequeno tamanho molecular, a actividade foi mais acentuada nos rins. Os valores foram determinados com base na Medical Internal Radiation Dosimetry (MIRD). Os dados representam uma média de 10 doentes, com excepção dos rins (9 doentes), dos ovários (8 doentes) e dos testículos (2 doentes).

Dose efectiva equivalente de 13,1 m Sv/MBq
Dose efectiva 9,1 m Sv/MBq

Cloreto estanoso, di-hidratado

Cloreto de sódio

Ácido acético glacial

Ácido clorídrico

Tartarato de sódio e potássio,tetra-hidratado

Acetato de sódio, tri-hidratado

Sacarose

Árgon

Não se conhecem.

O prazo de validade para este kit, quando armazenado a 2-8°C, é de 36 meses contados a partir da data de fabrico.

Depois da reconstituição e marcação radioactiva, o material pode ser conservado à temperatura ambiente (15-25°C), e deve ser usado dentro das 4 horas que se seguem à reconstituição.

O kit para a marcação radioactiva deve ser conservado a 2-8° C.

Materiais incluídos :

Um frasco preparado de modo a conter 1,25 mg de liofilizado de fragmento de anticorpo monoclonal CEA-Scan.

As características dos frascos obedecem aos requisitos para vidro, tipo I.

O frasco é fechado com uma rolha de borracha de bromobutilo, com selo de segurança tipo flip-off, de cor azul.

Antes de iniciar o procedimento de preparação, ler atentamente todas as instruções do procedimento de preparação.

Todos os procedimentos devem ser efectuados com técnicas assépticas, observando as precauções usuais para o manuseamento de radionuclídeos.

1. Adquirir 925-1110 MBq/ml de per-tecneciato de sódio[^99mTc] (de qualquer fornecedor comercial), numa solução salina para injecção.

2. Resuspender o material liofilizado, injectando 925-1110 MBq de per-tecneciato de sódio[^99mTc] num frasco blindado de CEA-Scan.

3. Rodar e agitar o frasco durante cerca de 30 segundos, certificando-se que a totalidade do per-tecneciato de sódio-[^99mTc] está em contacto com o anticorpo. Deixar que a reacção de marcação radioactiva prossiga durante pelo menos 5 minutos. Juntar 1 ml de solução isotónica de cloreto de sódio, a fim de facilitar a remoção. Dosear o produto através de um calibrador de dosagem apropriado.

4. Com base na actividade medida no calibrador de actividade radioactiva, extrair uma quantidade suficiente do produto para obter a actividade desejada (750-1000 MBq de[^99mTc]; ver "Posologia e Modo de Administração"). O CEA-Scan[^99mTc] pode ser utilizado ao fim de 5 minutos e deve ser administrado dentro de um período de 4 horas após a sua preparação. Após a sua preparação, o CEA-Scan[^99mTc] pode ser conservado à temperatura ambiente.

5. Antes da administração, a solução deve ser inspecionada visualmente para a detecção de partículas e de qualquer descoloração. Caso se encontre presente quer uma quer outra, o produto deve ser rejeitado.

Após a marcação radioactiva do anticorpo, dilui-se uma amostra de 10 m l com 1,5 ml de solução de cloreto de sódio. Determina-se a pureza radioquímica através de cromatografia instantânea em camada fina, sobre placas de fibra de vidro impregnadas de sílica-gel, de 1 x 9 cm, utilizando acetona como solvente. Quando a frente do solvente se tiver deslocado até a uma distância de 1 cm da extremidade superior da placa, retira-se esta, corta-se a placa ao meio, e coloca-se cada uma das metades num tubo de vidro. Procede-se à contagem de cada tubo num contador de cintilações de raios g, num calibrador de dosagem ou num dispositivo para a análise de radio-cromatogramas. Calcula-se a percentagem de tecnécio livre do seguinte modo:

6.6.2 Destruição

9 January 1998

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