CEA-Scan

Kit voor het bereiden van ^99m Tc-labelled CEA-Scan.

Elk injectieflacon van 3 ml bevat 1,25 mg arcitumomab (IMMU-4 Fab' anti-CEA monoklonaal antilichaam fragmenten: het bestaat vooral uit Fab', maar het bevat eveneens F(ab')₂ tegen <5% van de totale proteïne, met H' en L kettingfragmenten), gebufferd op pH 5-7, 0,29 mg tinchloride, natriumchloride, kaliumnatriumtartraat, natriumacetaat, sucrose, argon.

Poeder voor injectievloeistof.

Na reconstitutie met een natriumpertechnetaat [^99mTc] oplossing, kan CEA-Scan enkel worden toegepast bij patiënten met een histologisch aangetoond carcinoom van de colon of het rectum, voor beeldvorming ("imaging") van een recidiverend carcinoom en/of metastase. In de bovenvermelde patiënten wordt CEA-Scan gebruikt in aanvulling op standaard niet-invasieve beeldvormings technieken, zoals ultrasonografie of een CT scan, in de volgende gevallen:

• Patiënten met aanwijzingen voor recidiverend en/of gemetastaseerd carcinoom van de colon of het rectum, die een onderzoek ondergaan om de uitgebreidheid van het proces te bepalen, zoals vóór een chirurgische resectie en/of andere therapie wordt uitgevoerd.
• Patiënten met verdenking op recidiverend en/of gemetastaseerd carcinoom van de colon of het rectum verbonden met verhoogd carcinoembryonisch antigeen (CEA).

CEA-Scan wordt gereconstitueerd met een natriumpertechnetaat [^99mTc] oplossing vóór het gebruik en wordt verdund tot een totaal volume van 5-10 ml met een isotonische natriumchloride oplossing voor injectie.

De aanbevolen dosis voor een volwassene bestaat uit een enkele dosis van 1 mg Fab' fragment gelabeld met 750-1000 MBq aan ^99mTc. De radiogelabelde oplossing (5-10 ml) dient te worden toegediend als een intraveneuze injectie over een periode van ongeveer 30 seconden.

Een immunoscintigrafie die gebruik maakt van vlakke ("planar") en SPECT technieken, dient bij voorkeur te worden uitgevoerd tussen twee en vijf uur na de injectie.

De herhaalde toediening wordt behandeld in paragraaf 4.4.10.

Patiënten waarvan bekend is dat zij allergische reacties of overgevoeligheid t.o.v. muizenproteïnen vertonen.

Zwangerschap.

• Radiofarmaca dienen enkel gebruikt te worden door bevoegd personeel met de vereiste overheidsbevoegdheid voor gebruik en verwerking van radionucliden.
• Dit radiofarmacon mag slechts in ontvangst worden genomen, worden gebruikt en worden toegediend door bevoegde personen in een voorgeschreven klinische omgeving. Ontvangst, opslag, gebruik, overdracht en afvoer ervan zijn onderworpen aan de voorschriften en/of de betreffende vergunningen van plaatselijke bevoegde officiële instellingen.
• Radiofarmaca dienen te worden verwerkt op een manier die voldoet zowel aan de stralingsveiligheid als aan de farmaceutische kwaliteitseisen. De aangewezen aseptische maatregelen dienen te worden genomen welke dienen te voldoen aan de vereisten van Good Manufacturing Practices (GMP) van Farmaceutische Produkten.

De inhoud van de injectieflacons wordt direct voor het gebruik gereconstitueerd om CEA-Scan [^99mTc] voor te bereiden. De inhoud van de injectieflacon mag niet rechtstreeks toegediend worden aan de patiënten.

Een vlakke ("planar") scan van het gehele lichaam 2 tot 5 uur na de injectie kan gebruikt worden om plaatsen van colorectale kanker te lokaliseren. Vlakke beeldvorming van het bekken, de buik, de borst en het hoofd 2 tot 5 uur na de injectie met 500 K tellingen ("counts") per beeld dients gemaakt te worden. Beeldvorming in analoge en/of digitale woordmode en een 128 x 128 matrix wordt aanbevolen.

Een single-photon emission computed tomography (SPECT) van het bekken en de buik 2 tot 5 uur na de injectie dient eveneens te worden gebruikt. Aanbevolen SPECT verwervingsparameters zijn: 60 projecties in een 360° step-and-shoot techniek, 30 seconden per beeld in een 64 x 64 matrix. Gegevensverwerking door gefilterde achterprojectie en reconstitutie op drie vlakken (transaxiaal, in de richting van de kroonnaad en de pijlnaad) wordt aanbevolen.

Variaties van dit protocol (bv. bijkomende SPECT op het hoofd) kunnen uitgevoerd worden naargelang het klinisch probleem. Indien een late beeldvorming wordt uitgevoerd (18-24 uur), kan darm- en galblaasactiviteit de beeldvorming van het echte gezwel storen. Daarom dienen zulke late beelden vergeleken te worden met deze genomen tijdens vroegere tijdstippen (2-5 uur).

Vanwege de uitscheiding van het gelabeld fragment in urine, dient de patiënt te te urineren vóór het nemen van de beelden teneinde blaasactiviteit te beperken.

CEA-Scan is niet specifiek voor colorectale carcinomen aangezien CEA wordt geproduceerd door andere carcinomen. Deze omvatten verschillende carcinomen van het spijsverteringsstelsel (vb. gezwellen van de slokdarm, de maag, de pancreas en het galkanaal), medullaire schildklierkanker en carcinomen van de longen, de borst, de eierstok, baarmoederslijmvlies en de baarmoederhals.

In een studie met patiënten met ten minste één aangetoonde plaats van colorectale recidiverende kanker of kankeruitbreiding, werd 1 uit 122 patiënten (0,8%) vals positief bevonden. In een studie met patiënten zonder andere radiologische bewijs van colorectale kanker, maar met klinische of biochemische bewijs van recidiverende kanker of kankeruitbreiding, werden 11 uit 88 patiënten (12,5%) vals positief bevonden.

Gebieden met mogelijke vals positieve aflezingen, in het bijzonder met vlakke ("planar") beeldvorming, zijn te vinden kort bij belangrijke bloedorganen (hart, belangrijke bloedvaten, enz.) tijdens zeer vroege beeldvormings tijdstippen (1 tot 3 uur na de injectie), bij plaatsen met een antilichaam fragment metabolisme (nieren en urineblaas) en in de ingewanden gedurende late beeldvormings tijdstippen (18 tot 24 uur na de injectie). Daarom wordt beeldvorming aanbevolen tijdens vroege tijdstippen, zoals 2 tot 5 uur na de injectie. Daarom bestaat er de mogelijkheid voor vals positieve resultaten gedurende late beeldvormings tijdstippen (18 tot 24 uur) ten gevolge beeldvorming van darmen en galblaas. Echter, indien later beeldvorming nodig is voor het vergelijken met vroegere resultaten, dan kan normale activiteit in de darm erkend worden door verplaatsing van de activiteitssite in de darm waar te nemen tussen de vroege en late beeldvorming sessies, welke een non-specifieke locatie laten voorstellen.

In verband met de beeldvorming van een gezwel bij de nieren of de urineblaas, zal het urineren vóór het uitvoeren van de studie, de blaasactiviteit verminderen, en zorgvuldige SPECT beeldvorming kort bij de nieren en de blaas wordt aanbevolen.

Slechts warme of omrande laesies dienen als positief voor een kankergezwel te worden beschouwd, tenzij andere bevestigende verschijnselen de interpretatie steunt van een koude laesie als een kankerplaats. Laesies die omrand of koud zijn worden warm respektievelijk omrand, met de tijd. Dikwijls zullen grote laesies koud lijken vanwege slechte vascularisatie. Van de koude laesies gecategorizeerd als positief voor een gezwel geanalyseerd in de studies, werden allen als kanker (18 laesies) bevestigd, wat aanduidt dat koude laesies in een groep patiënten met een hoog vermoeden of risico voor kankerherhaling of verspreiding een hoge kans hebben van maligne te zijn.

• CEA-Scan toont colorectale kankergezwellen aan met inbegrip van gezwellen kleiner dan 1 cm in diameter en heeft een positief voorspellende waarde voor recidiverende/gemetastaseerde colorectale kanker van 98% wanneer zowel CT als CEA-Scan positief zijn voor laesie, en een negatief voorspelde waarde van 75% wanneer beide tests negatief zijn voor een gebied.
• Lever: CEA-Scan verstrekt bijkomende informatie naast CT, wanneer colorectale kanker secundaire tumoren in de lever heeft voortgebracht.
• Extrahepatische abdomen en bekken: CEA-Scan is aanzienlijk gevoeliger dan CT voor het lokaliseren van de verspreiding van colorectale kanker in de extrahepatische abdomen en bekken.
• Been en hersenen: Buiten CEA-Scan, dienen conventionele diagnostische technieken, te worden toegepast om mogelijke verspreiding van colorectale kanker in het been en de hersenen te bepalen.

Anafylactische en andere overgevoeligheidsreacties kunnen zich voordoen wanneer muizenproteïnen aan patiënten werden toegediend. Voldoende uitgeruste cardiopulmonaire reanimatie faciliteiten en personeel hiervoor opgeleid dienen beschikbaar te zijn voor onmiddellijk gebruik in geval van ongustige reacties.

HAMA is waargenomen vóór en na enkelvoudige toediening van CEA-Scan (zie bijwerkingen). De ontwikkeling van HAMA tegen de fragmenten werd waargenomen in < 1% van de patiënten die CEA-Scan hadden ontvangen. Bovendien komen patiënten die voordien monoklonale muizenantilichaamsprodukten hadden ontvangen meer in aanmerking om HAMA te hebben. In

patiënten met HAMA kan er een grotere kans voor allergische of overgevoeligheidsreacties bestaan en verminderde werkzaamheid in kankergezwel beeldvorming.

Klinische gegevens aangaande de veiligheid en werkzaamheid van herhaalde injecties is slechts beschikbaar voor 22 patiënten. Een herhaalde toediening voor intervallen van niet minder dan 3 maand mag uitsluitend uitgevoerd worden bij patiënten van wie het serum geen human anti-mouse antibody (HAMA) bevat volgens een geschikte test. De totale stralingsdosis ontvangen door de patiënt in de tijd dient ook in aanmerking genomen te worden.

Geen enkele studie werd uitgevoerd in jonge patiënten.

Geen formele studies werden uitgevoerd in patiënten met nier- of leverziektes. Echter, ten gevolge van de lage dosis proteïne toegediend en de korte halveringstijd van ^99mTc, is de dosisaanpassing waarschijnlijk niet nodig.

Formele studies m.b.t. de interactie van geneesmiddelen werden niet verricht maar er zijn tot nu toe geen interacties tussen geneesmiddelen vermeld.

Wanneer het nodig is radioactieve geneesmiddelen aan een vrouw in de vruchtbare leeftijd toe te dienen, dient altijd navraag naar eventuele zwangerschap te worden gedaan. Van iedere vrouw die overtijd is, moet worden aangenomen dat ze zwanger is totdat het tegendeel is aangetoond. In geval van onzekerheid is het van belang de blootstelling aan straling te beperken tot de minimale hoeveelheid die nodig is om de gewenste klinische informatie te verkrijgen. Overwogen moet worden of alternatieve methoden, waarbij geen ioniserende straling vrijkomt, in aanmerking komen.

Technieken met radionucliden die bij zwangeren worden toegepast, houden in dat ook de foetus aan straling wordt blootgesteld. CEA-Scan dient NIET te worden toegepast tijdens het zwangerschap. De toediening van 740 MBq CEA-Scan zal een geschatte geabsorbeerde dosis van 4,1 mGy voor een embryo of foetus opleveren tijdens een vroege fase.

Alvorens een radioactief geneesmiddel toe te dienen aan een moeder die borstvoeding geeft, dient te worden overwogen of het onderzoek redelijkerwijs kan worden uitgesteld tot de moeder de borstvoeding heeft beëindigd en of men wel het juiste radiofarmacon heeft gekozen gezien de in de moedermelk uitgescheiden radio-activiteit. Indien de toediening noodzakelijk wordt geacht, moet de borstvoeding worden onderbroken en de afgekolfde melk worden vernietigd. De borstvoeding kan normaal gesproken worden hervat als het niveau in de melk voor het kind geen hogere stralingsdosis met zich mee brengt dan 1 mSv. Vanwege de korte halveringstijd van zes uur van ^99mTc, kan 24 uur na de toediening van CEA-Scan [^99mTc] een dosis van minder dan 1 mSv in de moedermelk verwacht worden.

Geen invloed bekend.

1. De volgende kleinere, self-limiting nadelige effecten werden gerapporteerd: 1) Tijdelijke eosinofilie; 2) misselijkheid; 3) bursitis; 4) urticaria; 5) gegeneraliseerde jeuk; 6) hoofdpijn; 7) maagstoornissen; en 8) koorts.
2. Uit een totaal van meer dan 500 patiënten die tot heden het produkt werden toegediend, was er één enkele melding van een schijnbaar serieus geval van epilepsie dat "misschien kon toegeschreven" worden aan de CEA-Scan infusie.
3. HAMA:

De aanwezigheid van HAMA en human anti-mouse fragment werd gerapporteerd in patiënten vóór en na het toedienen van CEA-Scan (< 1% van de patiënten ontwikkelen HAMA tegen het antilichaam fragment). Alhoewel geen overgevoeligheidsreacties tegen CEA-Scan tot heden werden opgemerkt, is het mogelijk dat zulke reacties zich kunnen voordoen en overgevoeligheidsreacties, anafylactische schok, serum sickness of de dood tot gevolg hebben.

Voor iedere patiënt moet de blootstelling aan ioniserende straling in verhouding tot het te verwachten voordeel gerechtvaardigd zijn. De toegediende radio-activiteit moet zodanig zijn dat de stralingsdosis als gevolg daarvan zo laag mogelijk wordt gehouden, nodig om het beoogde diagnostische resultaat te bereiken. Blootstelling aan ioniserende straling is in verband gebracht met het ontstaan van kanker en met de kans op het ontstaan van erfelijke afwijkingen. Uit recent bewijsmateriaal wat betreft diagnostisch nucleair geneeskundig onderzoek komt naar voren dat die bijwerkingen zich gezien de lage stralingsdosis die gebruikt wordt, weinig frequent zullen voordoen.

Bij de meeste in de nucleaire geneeskunde gebruikte, diagnostische onderzoekingen bedraagt de geleverde stralingsdosis (EDE) minder dan 20 mSv. Hogere doses kunnen in bepaalde klinische omstandigheden gerechtvaardigd zijn.

De intraveneuze toediening van intact IgG en F(ab')₂ van IMMU-4 in therapeutische doses van tot 25 mg heeft geen ernstige nadelige reacties vertoond. Het is aangetoond dat Fab' fragmenten minder immunogeen zijn dan intact IgG of F(ab')₂ fragmenten.

In de onwaarschijnlijke geval van een toediening van een stralingsoverdosis met CEA-Scan, kan de geabsorbeerde dosis aan de patiënt verminderd worden door een verhoogde orale or intraveneuze opname van vloeistoffen om de uitscheiding van het radiolabel te bevorderen.

Farmacotherapeutische groep: Radiopharmaceutical for Tumor Detection, ATC V09I A01.

In de concentraties en activiteiten gebruikt voor diagnostische procedures, blijkt CEA-Scan [^99mTc] geen farmacodynamisch effect uit te oefenen. CEA-Scan [^99mTc] is niet specifiek voor colorectale carcinomen, aangezien CEA geproduceerd wordt door andere carcinomen (zie paragraaf 4.4.4.)

Farmacokinetische studies werden uitgevoerd na de intraveneuze toediening van het produkt. Een uur na de infusie, was de bloedspiegel 63% van de basislijn, 23% na vijf uur en 7% van de basislijn na 24 uur. De halveringstijd voor de distributie was ongeveer een uur, de halveringstijd voor de eliminatie was 13 + 4 uur met 28% van het radiolabel uitgescheiden in de urine over de eerste 24 uur na de toediening.

Slechts zeer beperkte preklinische studies werden uitgevoerd met het gelabelde of het ongelabelde produkt. Deze studies leverden geen opmerkelijke bevindingen op. Het moet echter worden opgemerkt dat deze studies geen beoordeling gaven van de mutageniciteit, carcinogeniciteit of potentiële effecten op de reproduktive activiteit.

Voor dit produkt is het karakteristieke effectieve dosisequivalent ten gevolge van een toediening van 750 MBq: 9,8 mSv voor een patiënt van 70 kg.

Technetium [^99mTc] vervalt in geval van toediening van gamma-straling met een energie van 140 keV en een halveringstijd van 6 uur tot technetium [⁹⁹Tc] wat kan beschouwd worden als quasi stabiel.

De stralingsdosimetrie voor individuele organen vertoonden in het algemeen een laag activiteitspeil. Zoals kan verwacht worden voor een klein moleculair antilichaamfragment, was het het hoogst in de nieren. De waarden werden berekend volgens de Medical Internal Radiation Dosimetry (MIRD). De data vertegenwoordigen het gemiddelde van tien patiënten met uitzondering van de nieren (negen patiënten), eistokken (acht patiënten) en testes (twee patiënten).

Effectieve dosisequivalent 13,1 m Sv/MBq
Effectieve dosis 9,1 mSv/MBq

• Tinchloride dihydraat
• Natriumchloride
• Ijsazijn
• Zoutzuur
• Kaliumnatriumtartraat tetrahydraat
• Natriumacetaat trihydraat
• Sucrose
• Argon

Niet bekend.

De houdbaarheidstermijn voor deze kit bewaard tussen 2 en 8°C bedraagt 36 maand vanaf de fabricagedatum .

Na de reconstitutie en radiolabeling kan het produkt bewaard worden bij kamertemperatuur (15-25°C) en moet binnen vier uur gebruikt worden.

Bewaar de kit voor labelling tussen de 2 en 8°C.

Inhoud:

Vijf injectieflacons elk met 1,25 mg gevriesdroogd CEA-Scan monoklonaal antilichaamfragment.

De injectieflacons volgen de vereisten van type I glas.

De injectieflacon is afgesloten met broombutyl rubberen stop met blauwe flip-off verzegeling.

Lees aandachtig de volledige aanwijzingen alvorens te beginnen met de voorbereiding.

Alle procedures dienen te worden uitgevoerd met behulp van aseptische technieken en standaard voorzorgsmaatregelen voor het werken met radionucliden.

1. Neem 925-1110 MBq/ml natriumpertechnetaat [^99mTc] (van een commerciële bron) in een fysiologische zoutoplossing voor injectie.

2. Resuspendeer de gevriesdroogde stof door het inspuiten van de 925-1110 MBq [^99mTc] natriumpertechnetaat in een beschermd CEA-Scan injectieflacon.

3. Schud het flesje goed gedurende ongeveer 30 seconden en vergewis u ervan dat alle natriumpertechnetaat [^99mTc] in contact komt met het antilichaam. Laat de labeling reactie zich ontwikkelen gedurende ten minste vijf minuten. Voeg 1 mL isotonische natriumchloride oplossing voor injectie toe om het opzuigen te vergemakkelijken. Test het produkt in een passende dosiskalibrator.

4. Neem, op basis van de activiteit gemeten in de activiteitskalibrator, een voldoende hoeveelheid van het produkt om de gewenste activiteit te verkrijgen (750-1000 MBq ^99mTc, zie Dosering en wijze van toediening). CEA-Scan [^99mTc] kan gebruikt worden na vijf minuten en dient binnen vier uur na de reconstitutie toegediend te worden. CEA-Scan [^99mTc] kan bewaard worden bij kamertemperatuur na de reconstitutie.

5. Alvorens toe te dienen, dient de oplossing visueel geïnspecteerd te worden op deeltjes alsook op verkleuring. Indien één van deze aanwezig is, moet het produkt weggeworpen worden.

Na het radiolabelen van het antilichaamfragment, verdun een 10 ml monster met 1,5 ml fysiologische zoutoplossing. Bepaal de radiochemische zuiverheid door middel van Instant Thin Layer Chromatography op silica gel geïmpregneerde glasvezelstrookjes van 1 x 9 cm en gebruik aceton als oplosmiddel. Wanneer het vloeistoffront zich op 1 cm van de top van het strookje bevindt, verwijder het, snij het in twee gelijke delen en plaats elk strookje in afzonderlijke glazen buisjes. Tel in elk buisje het aantal "counts" in een gama scintillatieteller, dosis kalibrator of radiogram-analysator. Bereken het percentage vrij technetium als volgt:

Het radiogelabelde produkt mag niet meer dan 10% vrij technetium bevatten.

Na gebruik, dient het flesje afgevoerd te worden als radioactief afval.

Immunomedics Europe
Haarlemmerstraat 30, 2181 HC Hillegom, Nederland