CEA-Scan

Kit per la preparazione di CEA-Scan marcato con 99mTc

Fiala da 3 millilitri di soluzione tamponata a pH 5-7 contenente 1,25 milligrammi di arcitumomab (frammento IMMU-4 Fab' anti-CEA per anticorpo monoclonale: comprende principalmente Fab', ma anche F(ab')2, nel 5% di proteina totale, con frammenti di catene H' e L), 0,29 mg cloruro stannoso, cloruro di sodio, tartrato doppio di sodio e potassio, acetato di sodio, saccarosio ed argo.

Polvere per iniezioni.

Dopo la ricostituzione con una soluzione di sodio pertecnetato (99mTc), CEA-Scan è indicato soltanto in pazienti con istologicamente dimostrato carcinoma del colon o del retto, per la produzione di immagine che indichi la ricomparsa del male e/o metastasi in questi pazienti. CEAScan viene impiegato come complemento alle tecniche di immagine diagnostica non invasive, quali l'ecografia o la scansione CT (Tomografia computerizzata) nelle seguenti situazioni:

• Pazienti con evidenza di ricomparsa e/o metastasi di carcinoma del colon o del retto, che vengono sottoposti ad una valutazione dell’estemsio della malattia prima della resezione chirurgica e/o di altre terapie.
• Pazienti in cui si sospetti la ricomparsa e/o carcinoma metastatico del colon o del retto con aumento dei livelli di antigeni carcinoembrionari (CEA).

CEA-Scan viene ricostituito prima dell'uso mediante una soluzione di sodio pertecnetato (99mTc) e diluito fino a raggiungere il volume totale di 5-10 millilitri con una iniezione isotonica di cloruro di sodio.

La dose raccomandata per adulti è 1 milligrammo di frammento Fab' marcato con 750-1000 MBq di 99mTc in amministrazione singola. L'infusione endovenosa da 5-10 ml di soluzione radiomarcata deve essere praticata in un lasso di tempo di circa 30 secondi.

Si deve praticare una immunoscintigrafia, usando le tecniche planari e SPECT preferibilmente da 2 a 5 ore dopo l'iniezione.

La risomministrazione viene discussa nella sezione 4.4.10.

Pazienti con allergie riconosciute o ipersensibilità alle proteine murine.

Gravidanza.

Agenti farmaceutici radioattivi dovrebbero essere usati soltanto da personale qualificato ed in possesso dell'autorizzazione governativa appropriata per l'uso e trattamento dei nuclidi radioattivi.

Questo particolare agente farmaceutico radioattivo dovrebbe essere preso in consegna, usato e somministrato soltanto da persone autorizzate in ambienti clinici designati. La consegna, conservazione, uso, trasferimento ed eliminazione sono soggetti alle regole e/o i permessi appropriati delle locali organizzazioni ufficiali competenti per i prodotti farmaceutici.

I farmaci radioattivi dovrebbero essere preparati da coloro che li usano in maniera tale da soddisfare sia i requisiti di sicurezza per materiali radioattivi che la qualità del prodotto farmaceutico. Si devono prendere misure precauzionali asettiche adeguate, conformi alle Good Manufacturing Practices (GMP).

Immediatamente prima dell'uso il contenuto delle fiale viene ricostituito per preparare CEA-Scan (99mTc). Il contenuto delle fiale non deve essere somministrato direttamente ai pazienti.

Si può usare una scansione piana del corpo intero da 2 a 5 ore dopo l'iniezione al fine di localizzare le aree del cancro al colon o al retto. L’immagine planare del bacino, dell'addome, del torace e della testa da 2 a 5 ore dopo l'iniezione, dovrebbe essere eseguita con un conteggio di 500.000 colpi per immagine. Si raccomanda di ottenere l'immagine in analogico e/o digitale word mode e di ottenere anche una matrice 128 x 128.

Si dovrebbe anche usare una stratigrafia computerizzata a fotone singolo (SPECT) del bacino e dell'addome da 2 a 5 ore dopo l'iniezione. I parametri di acquisizione SPECT raccomandati sono: 60 proiezioni a 360o usando la tecnica di ripresa rapida, 30 secondi per immagine in una matrice 64 x 64. Si raccomanda inoltre che il trattamento dei dati avvenga attraverso il filtraggio in backprojection e la ricostruzione su tre piani (transassiale, coronale e sagittale).

Subordinate al problema clinico vi possono essere delle variazioni in questo protocollo (per esempio, un'ulteriore SPECT della testa). Quando si raccologono immagini en fase ardiva (18-24 ore) tenga presente che l'attività intestinale e della cistifellea potrebbero interferire con la reale immagine del tumore. Di conseguenza, le immagini tardive devon essere paragonate a quelle ottenute precedentemente (da 2 a 5 ore).

A causa dell'eliminazione del frammento marcato attraverso le urine, il paziente dovrebbe urinare prima della produzione di immagine allo scopo di diminuire l'attività della vescica.

CEA-Scan non è specifico per il carcinoma del colon o del retto, poiché CEA (antigene carcinoembrionario) si manifesta in altri carcinomi. Questi includono vari tipi di carcinoma dell'apparato digerente (per esempio, esofago, gastrico, pancreatico, e tumori del dotto biliare), cancro midollare della tiroide, carcinomi dei polmoni, del seno, dell'ovaia, dell'endometrio e della cervice.

In uno studio condotto su pazienti con almeno un sito conosciuto di recidiva o crescita espansiva del cancro al colon o al retto, 1 su 122 pazienti (0,8%) venne classificato come falso-positivo. In uno studio condotto su pazienti che non presentavano alcuna evidenza radiologica di cancro al colon o al retto, ma con evidenze cliniche e biochimiche di recidiva o crescita espansiva, 11 su 88 pazienti (12,5%) vennero classificati come falsi-positivi.

Durante la produzione di immagini prese all'inizio (da 1 a 3 ore dopo l'iniezione), le aree di potenziali letture di falsi-positivi, in particolare con una immagine planare, sono quelle vicine ai più importanti organi contenitori di sangue (cuore, principali vasi sanguigni etc.).. Durante la produzione di immagini fatte in un secondo tempo (da 18 a 24 ore dopo l'iniezione) le aree potenziali di falso positivo sono quelle vicino alle aree di metabolizzazione del frammento dell'anticorpo (reni e vescica) e negli intestini. Di conseguenza, si raccomanda la produzione di immagine all'inizio, da 2 a 5 ore dopo l'iniezione. Vi è la possibilità di risultati falso-positivi con la produzione di immagine fatta in un secondo tempo (18-24 ore), dovuti all'immagine del colon e della vescica. La localizzazione non specifica puo’ essere sospettata tenendo sotto controllo la normale attivita’ dell’intestino che puo’ essere riconosciuta seguendo gli dispostamenti del sito di attivita’ intestinale dalle immagini precoci rispetto a quelle tardive.

Per quanto si riferisce all'immagine di un tumore vicino ai reni o alla vescica, lo svuotamento della vesica prima dell'esame dovrebbe diminuire l'attività della vescica e un'accurata immagine SPECT vicino ai reni ed alla vescica è raccomandata.

Soltanto le lesioni calde o bordate dovrebbero essere considerate positive per tumori, a meno che altre prove significative sostengano l'interpretazione di una lesione fredda come area cancerogena. Lesioni bordate o fredde di solito col passar del tempo possono apparire rispettivamente come calde o bordate. Spesso, lesioni estese, a causa di una scarsa vascolarizzazione, sembrano fredde. In tutte le lesioni fredde classificate positive per tumori durante studi per sottoposti ad analisi, e stata confermata la presenza di cancro (18 lesioni), denotando il fatto che le lesioni fredde in un gruppo di pazienti con sospetto fondato di recidiva o crescita espansiva del cancro, hanno un'elevata probabilità di essere maligne.

·CEA-Scan produce immagini del cancro del colon e del retto, compresi i tumori più piccoli di 1 cm e ha un valore di previsione per la ricorrenza/metastasi del cancro del colon o del retto del 98% quando entrambi CT e CEA-Scan risultano positivi per una lesione, ed un valore negativo del 75% quando entrambi i test risultano negativi per una regione.

• Fegato: CEA-Scan offre informazioni supplementari al CT, quando il cancro del colon o del retto ha dato origine a metastasi nel fegato.
• Localizzazioni extraepatiche, addome e pelvi: CEA-Scan è in modo significativo più sensibile del CT nel localizzare la diffusione del cancro del colon e del retto nell'addome, escluso il fegato, e nella pelvi.
• Ossa e cervello: si dovrebbero usare tecniche diagnostiche convenzionali oltre al CEA-Scan per individuare un’eventuale disseminazione del cancro del colon o del retto alle ossa e al cervello.

Si possono verificare reazioni anafilattiche ed altre reazioni dovute ad ipersensibilità nei pazienti a cui vengono somministrate proteine murine. Attrezzature per la rianimazione cardiorespiratoria appropriate e personale addestrato devon essere disponibili in caso di emergenza in presenza di reazioni avverse.

L'anticorpo umano antimurino (HAMA) è stato notato prima e dopo una somministrazione singola di CEA-Scan (vedere Effetti Collaterali). Si è osservato lo sviluppo del frammento HAMA nel £ 1% dei pazienti ai quali era stato somministrato il CEA-Scan. Inoltre, i pazienti ai quali erano stati somministrati in precedenza prodotti a base di anticorpi murini monoclonali, e più probabile la conparsa di HAMA. I pazienti con HAMA sono più facilmente soggetti a reazioni allergiche o di ipersensibilità e ad una diminuzione dell'efficacia della produzione di immagine del tumore.

Dati clinici sulla sicurezza ed efficacia di iniezioni ripetute sono disponibili solamente per 22 pazienti. Ai pazienti i cui sieri non contengano anticorpi umani antimurini (HAMA), mediante un appropriato saggio di prova, il prodotto può essere sonninistrato nuovamente in questi casi deve essere tenuta in considerazione anche ad intervalli non inferiori ai 3 mesi la dose totale di radiazioni assorbita dal paziente in un determinato periodo.

Non è stato eseguito alcuno studio su pazienti di eta’ inferiore ai 21 anni.

Non sono stati eseguiti studi accurati su pazienti con danni renali o epatici. In ogni caso, a causa del basso dosaggio delle proteine somministrate ed alla breve emivita del 99mTc, è probabile che non sia necessaria una modifica delle dosi.

Non sono stati eseguiti studi accurati sulla interazione tra farmaci, tuttavia fino ad ora non sono stati riportati casi di interazione.

Quando si rende necessaria la somministrazione di farmaci radioattivi a donne in età fertile, ci si dovrebbe sempre informare sulla possibilità di una gravidanza in corso. Ogni donna che abbia saltato un ciclo mestruale dovrebbe essere considerata in stato di gravidanza fino a quando non si sia dimostrato il contrario. Nel caso di incertezza, è importante che il periodo di esposizione alle radiazioni sia minimo, in accordo con l'ottenimento delle informazioni cliniche opportune. Si devono prendere in considerazione tecniche alternative che non comportino l'uso di radiazioni ionizzanti.

Il trattamento con radionuclidi effettuato su donne in stato di gravidanza implica anche dosi di radiazioni al feto. CEA-Scan è controindicato durante la gravidanza. La somministrazione di 740 MBq CEA-Scan fa sì che l'embrione o il feto in fase iniziale assorbano circa 4,1 mGy.

Prima della somministrazione di farmaci radioattivi ad una madre durante l'allattamento è bene prendere in considerazione la possibilità di posporre l'indagine per un periodo ragionevole fino alla cessazione dell'allattamento e di valutare se la scelta dei farmaci radioattivi sia la più appropriata, considerata la secrezione attiva nel latte materno. Se la somministrazione è assolutamente necessaria, si dovrebbe interrompere l'allattamento e il latte in eccesso dovrebbe essere scartato. Di solito si consiglia di ricominciare l'allattamento quando il livello di radionuclide nel latte determini una dose radiottiva al bambino inferiore a 1 mSv. A causa della breve emivita - sei ore - del 99mTc, si può trovare una dose inferiore ad 1 mSv nel latte materno 24 ore dopo la somministrazione del CEA-Scan (99mTc).

Nessun effetto conosciuto.

1. Sono state riportate le seguenti reazioni avverse limitative di secondaria importanza: 1) Temporanea eosinofilia; 2) nausea; 3) borsite; 4) orticaria; 5) prurito diffuso; 6) mal di testa; 7) disturbi allo stomaco e 8) febbre.

2. Fino ad ora su un totale di oltre 500 pazienti ai quali è stato somministrato il prodotto, è stato riportato un solo caso di una crisi convulsiva a tipo grande male da riferire possibilmente all'infusione di CEA-Scan.

3. HAMA:

La presenza di HAMA e di frammento umano antimurino è stata riscontrata nei pazienti prima e dopo la somministrazione di CEA-Scan. (1% dei pazienti ha sviluppato HAMA al frammento dell'anticorpo). Sebbene fino ad ora non siano state osservate reazioni di ipersensibilità al CEA-Scan, è tuttavia possibile che tali reazioni possano verificarsi con quadri di shock anafilattico, malattia da siero o decesso.

Per ciascun paziente l'esposizione alle radiazioni ionizzanti deve essere giustificata sulla base dei probabili effetti benefici. L’attività somministrata deve essere tale che la dose di radiazioni risultante sia la più bassa possibile, compatibilmente con i risultati diagnostici prefissi. L'esposizione alle radiazioni ionizzanti è collegata all'induzione del cancro ed alla possibilità di sviluppo di difetti ereditari. I dati disponibili da applicazione da radionuclidi in campo diagnostico depongono per una bassa frequenza di questi effetti a causa delle basse posi impiegate.

Nella maggior parte di queste ricerche diagnostiche, la dose di radiazioni distribuita (dose effettiva/EDE) è inferiore a 20 mSV. Dosi più alte possono essere giustificate in alcuni casi clinici.

La somministrazione per via endovena di IgG e F(ab')2 integri dell'IMMU-4 in dosi terapeutiche fino ad un massimo di 25 milligrammi non ha provocato alcuna reazione contraria. Si è dimostrato che i frammenti Fab' sono meno immunizzanti dei frammenti integri IgG o F(ab')2.

Nel caso improbabile che venga somministrata una dose eccessiva di radiazioni con CEA-Scan, la dose assorbita dal paziente può essere ridotta, aumentando il volume dei fluidi per via orale o per via endovena così da provocare l'eliminazione del radioattivo marcato.

Gruppo farmacoterapeutico: Radiofarmaco per la diagnosi di tumori ATC V09I A01.

Al livello di concentrazione e coefficiente di attività usati nei procedimenti diagnostici, CEA-Scan (99mTc) non sembra produrre alcun effetto farmacodinamico. CEA-Scan (99mTc) non è uno specifico per il carcinoma del colon o del retto, poiché CEA si manifesta in altri carcinomi (vedi sezione 4.4.4).

Studi farmacocinetici sono stati eseguiti dopo la somministrazione del prodotto per via endovena. Un'ora dopo l'infusione il livello nel sangue era il 63% di base, il 23% dopo cinque ore, e il 7% dopo 24 ore. La distribuzione emivita è stata di circa un'ora, l' emivita di distribuzione e eliminazione è stata di 13± 4 ore con il 28% del prodotto radiomarcato eliminato attraverso le urine durante le prime 24 ore successive alla somministrazione.

Sono stati effettuati soltanto studi preliminari limitati sia con il farmaco marcato che con quello non marcato. Tali studi non hanno rivelato effetti tossici sconosciuti. Da notare, comunque, che tali studi non hanno valutato la mutagenicità, cancerogenicità o gli effetti potenziali sull'attività di riproduzione.

Per questo prodotto, la dose effettiva equivalente risultante da una attività somministrata di 750 MBq è tipicamente di 9,8 mSv, in un individuo dal peso corporeo di 70 kg.

Il tecnezio [99mTc] si disintegra con le emissioni di radiazioni gamma con un’energia di 140 keV e con un’emivita di 6 ore che può essere considerato quasi stabile.

La dosimetria delle radiazioni in organi singoli ha rivelato in generale un basso livello del coefficiente di attività. Come ci si può aspettare da un piccolo frammento di anticorpo della misura di una molecola, il coefficiente di attività era più alto nei reni. I valori sono stati calcolati in conformità con La Dosimetria Medica di Radiazioni Interne (MIRD). I dati riportato rappresentano la media su un totale di dieci pazienti, con l'eccezione dei reni (nove pazienti), ovaia (otto pazienti) ed i testicoli (due pazienti).

Cloruro Stannoso,

Cloruro di Sodio Diidrato

Acido Acetico Glaciale

Acido Cloridico

Tartrato Doppio di Potassio e Sodio

Acetato di Sodio Tetraidrato

Saccarosio Triidrato

Argon

Nessuna incompatibilità conosciuta.

Il kit conservato a 2-8oC scade dopo 36 mesi dalla data di fabbricazione.

Dopo la ricostituzione e la marcatura radioattiva, il materiale può essere tenuto alla temperatura normale (15-25oC) e deve essere usato nelle quattro ore seguenti la ricostituzione.

Conservare il produtto marcato a 2-8oC.

Materiali inclusi:

Una fiale, ognuna delle quali è preparata in modo da contenere 1,25 milligrammi di CEA-Scan liofilizzato frammento di anticorpo monoclonale.

Le fiale sono in osservanza con i requisiti per i vetri di tipo I.

La fiala viene chiusa con un turacciolo di gomma di bromobutile con sigillo a scatto.

Leggere attentamente le istruzioni complete prima di iniziare il procedimento di preparazione.

Tutti i procedimenti devono svolgersi usando tecniche asettiche e precauzioni secondo le norme standard di preparazione dei nuclei radioattivi.

1. Procurarsi da qualsiasi fonte commerciale 925-1110 MBq/mL di sodio-pertechnetate (99mTc) in soluzione contenente un sale di sodio.
1. Riportare di nuovo in sospensione il materiale liofilizzato iniettando i 925-1110 MBq (99mTc) di sodio pertecnetato in una fiala protetta di CEA-Scan.
2. Far ruotare e scuotere il contenuto della fiala per circa 30 secondi per assicurare il contatto del sodio-pertecnetato (99mTc) con gli anticorpi. Permettere alla reazione di marcatura di svilupparsi per almeno cinque minuti. Aggiungere una soluzione isotonica di 1 millilitro di cloruro di sodio al fine di facilitarne la rimozione. Provare il prodotto in un calibratore di dose adatto allo scopo.
3. Basandosi sul coefficiente di attività misurato, togliere un quantitativo del prodotto sufficiente a fornire l’attività desiderata (750-1000 MBq di 99mTc; vedere Dosatura e Somministrazione). CEA-Scan (9mTc) può essere usato dopo cinque minuti e dovrebbe essere usato non oltre quattro ore dopo la preparazione. CEA-Scan (99mTc) si può conservare a temperatura ambiente dopo la preparazione.
4. Prima della somministrazione, la soluzione deve essere ispezionata visivamente per eventuale materiale particellare o scoloramento. In tal caso, il prodotto deve essere scartato.

Dopo la marcatura radioattiva dell'anticorpo, diluire un campione di 10 m l con 1,5 mL di soluzione salina. Determinare la purezza radiochimica per mezzo di una cromatografia immediata a strati sottili su strisce di fibra di vetro 1 x 9 cm, impregnate di gel di silice, usando l'acetone come solvente. Quando la parte anteriore del solvente è a 1 cm dalla parte superiore delle strisce, toglierlo, tagliarlo a metà e porre ogni parte in una provetta di vetro. Contare ogni provetta in uno scintillometro gamma, in un contatore di dosaggi o in un analizzatore del cromotogramma radioattivo. Calcolare la percentuale di tecnezio libero come segue:

Il prodotto radiomarcato non dovrebbe contenere più del 10% di tecnezio libero.

Dopo l'uso, disfarsi del contenitore come per ogni altro rifiuto radioattivo.

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